Lado oscuro del sistema inmunológico en el cáncer es develado por científicos argentinos

Un estudio de científicos del CONICET, publicado en el último número de la prestigiosa revista Immunity (Cell Press), permite responder un interrogante que hasta ahora era un misterio: ¿Cómo es posible que células del sistema inmunológico, diseñadas para proteger al organismo, terminen ayudando a los tumores a crecer y expandirse? 

Se trata de las llamadas células mieloides supresoras (MDSCs), que nacen en la médula ósea (al igual que muchas células del sistema inmune), pero en lugar de combatir el cáncer, promueven su crecimiento, diseminación y progresión. 

El estudio no solo brinda una respuesta a esta aparente paradoja, sino que también ofrece una estrategia terapéutica. Básicamente, y aunque parezca ciencia ficción, se trata de reprogramar la conducta de las células MDSCs pro-tumorales, de manera que funcionen efectivamente como células inmunológicas que protejan al organismo en lugar de ayudar al tumor a crecer.

El trabajo fue dirigido por Gabriel Rabinovich, el reconocido investigador cordobés, en el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-Fundación IBYME), y tiene como autora principal a la investigadora del CONICET Ada Blidner, del mismo laboratorio.
 

Paradoja inmunológica

La función básica del sistema inmunológico es proteger al cuerpo de infecciones y enfermedades, reconociendo y eliminando agentes patógenos, sustancias dañinas y células anormales. 
El funcionamiento “adverso” de las células MDSCs es un fenómeno que desafía esta lógica del sistema inmune y ha sido confirmado en numerosos estudios.

Las células MDSCs funcionan en contra de aquel paradigma de la inmunología: en lugar de atacar al tumor, contribuyen a su desarrollo por dos vías diferentes. 

Por un lado, suprimen la respuesta inmune de un grupo específico de células (los linfocitos T) contra las células cancerígenas, fenómeno denominado inmunosupresión. Por el otro, contribuyen al crecimiento y la metástasis (migración a nuevos tejidos), al promover la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), que permiten la llegada de nutrientes al tumor.

Además, se sabe que estas células tienen un rol clave en la resistencia a distintas terapias oncológicas, incluidas la inmunoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia anti-angiogénica.
 

MDSCs traicioneras y GAL-1

Los mecanismos que regulan estas dos funciones pro-tumorales de las células MDSCs (inmunosupresión y angiogénesis) eran poco conocidos hasta ahora. 
Lo que los científicos del CONICET lograron demostrar es que, al acercarse a ambientes tumorales, las MDSCs alteran la composición de los azúcares (glicanos) que rodean su superficie, volviéndose más atractivas para la unión de una proteína muy particular, la Galectina-1 (GAL-1). 

Cuando GAL-1 se une a los azúcares en las MDSCs, reprograma esas células para que, de manera simultánea, supriman a los linfocitos responsables de destruir al tumor y ordenen a las células endoteliales que formen nuevos vasos sanguíneos.

“A través de diferentes metodologías, que incluyeron ensayos in vivo, bioinformáticos y muestras de pacientes, revelamos que, en ambientes tumorales, GAL-1 es la molécula responsable de orquestar y sincronizar de forma jerárquica la inmunosupresión y producción de vasos sanguíneos que ejercen las células MDSCs”, señala Rabinovich, que además es profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (FCEN, UBA).

Pese a que gracias a numerosas investigaciones, entre las que se destacan los aportes pioneros del grupo de Rabinovich, ya se sabía que GAL-1 se expresa de forma elevada en distintos ambientes tumorales, donde cumple funciones inmunosupresoras y pro-angiogénicas, hasta la publicación de estas investigaciones, no se había descripto el papel fundamental que cumple esta molécula en la coordinación del rol pro-tumoral y pro-angiogénico de las células MDSCs.
 

Posible nueva estrategia terapéutica

Además de responder una incógnita fundamental sobre los mecanismos de acción pro-tumorales de las células MDSCs, el estudio probó con éxito en modelos experimentales de cáncer colorrectal, una estrategia terapéutica basada en el bloqueo de la función de GAL-1, a través de la administración de un anticuerpo anti-GAL-1 desarrollado en el laboratorio que dirige Rabinovich.

Por medio de esta estrategia se logró reprogramar las células MDSCs para que adquirieran un perfil pro-inflamatorio y antitumoral, es decir, exactamente lo opuesto a las funciones confirmadas en el estudio. Este mismo efecto se obtuvo al manipular las enzimas encargadas de generar o destruir los azúcares a los que se une GAL-1.

A través de GALTEC, la empresa de base tecnológica que fundó junto a otros colegas en 2023, Rabinovich y su equipo trabajan en el desarrollo final del anticuerpo anti-GAL-1, con el objetivo cercano de testearlo en ensayos clínicos, bajo la expectativa de que, en un futuro próximo y tras la aprobación de los organismos reguladores correspondientes, pueda llegar a pacientes con cáncer. 

“Al funcionar simultáneamente como una molécula inmunoestimulatoria y antiangiogénica, nuestro anticuerpo podría permitir ahorrar al paciente la necesidad de tomar dos medicamentos, con los consiguientes riesgos de toxicidad que eso implica”, afirma entusiasta el investigador del CONICET.


Fuente: Cba24n